有关药品 Byetta (exenatide，艾塞那肽)及病人安全的社论

-- Richard Hellman （医学博士、美国内科医师学会会员、美国内分泌医师学会会员）

FDA关于药品Byetta （exenatide，艾塞那肽）的最新警告应当予以关注。报告中公布的急性胰腺炎的死亡率各不相同，但通常高于10%。在FDA报告的6例急性出血性胰腺炎中，死亡率为33%。在FDA于2007年公布的关于艾塞那肽的报告中，没有一例胰腺炎发生死亡，虽然在数例中发生了严重的并发症。

多数情况下，我们不知道对于应用艾塞那肽的病人，胰腺炎的真正发病率为多少。应用艾塞那肽的病人发生胰腺炎是少见的现象呢，还是远比现在报道的要常见得多？我们根本就不知道答案。有许多现在用艾塞那肽的病人情况都很好，也许这样的病人最后能有成千上万。但是病人经常因为恶心和呕吐而不能耐受艾塞那肽。我们没有上市后的研究数据表明这些症状（它们可能导致该药被停用）与极轻微的胰腺炎发作有多大关系。

新英格兰医学杂志（the New England Journal of Medicine，NEJM）于2008年5月1日发表的一系列信件，“艾塞那肽及其少见的副反应” 2，也与此事有关，因为作者之一Pablo Cure博士报告了一位应用艾塞那肽的病人出现了胃石症，其可引起极严重的恶心和呕吐，也是需要停用艾塞那肽的另一种并发症。虽然该杂志从该药的制造厂家Amylin制药公司得到的答复说，他们只知道另一例这样的病人，但我知道还有另一例。一位51岁的女病人患Ⅱ型糖尿病12年，她没有明显的外周神经病，也没有胃轻瘫史，但自从她于2005年7月开始用艾塞那肽以后即出现了对该药的不耐现象。3个月后她停用了该药，停药两个月后内窥镜检发现胃结石。我以及我的许多同事都意识到，临床信息是很重要，但却没有用点时间将它作为案例研究在文献上报道，或报告给FDA。

如果有任何人仅根据我报告的一例就进行外推并评估艾塞那肽治疗引起的胃结石或严重的胃轻瘫发病率，那当然是有害的，但我们显然需要更多的数据。我们也需要有更多的医生来问为什么他们的病人不耐受艾塞那肽，在对症治疗时需要得到相关的资料，并分享那些可能指出较严重并发症如胰腺炎及胃结石等的资料，途径是将资料报告给FDA或发表在文献上或两者都使用上。我们需要知道这些严重的并发症是常见还是少见。我们也需要关于那些问题较严重的病人的共存病情况和人口统计方面的数据。很可能艾塞那肽对于几乎全部病人都是安全的，但对于某些病人不安全，因为这些病人存在发生并发症的危险因素，而这些危险因素仍然不为我们所知。

我希望药物报告制度中的哨兵系统将增加对FDA的反映，但我们自己也有责任，无论是作为个人还是作为整个业界都有责任与他人分享我们所知悉的情况。我们给病人用的工具往往都是强有力的治疗用具，但它们在最佳和最安全使用方面都存在着潜在的限制。艾塞那肽显然是一种有效的药品，它的作用机理很复杂而且尚未完全了解，它需要更细致的观察和更完全的上市后数据。事后来看，我们再次发现，一项更广泛的、更详细的和费用更高的后果研究显然是极有帮助的。

可能制药业与我们的政府之间需要一场艰难的谈判，使得我们能够更好地保护我们的病人，同时又不影响药品的研制。某个私人/公众的伙伴为所需的研究付钱可能是一种答案。另一种答案可能是修改专利期限。但显然我们现在的药品审批制度不仅使我们的病人冒险，而且将导致产生不利的事件，不公正地给本是有用的药品贴上“坏药”的标签，而事实上它们对于许多病人而言是好药，但不是对于所有的病人都这样。对药品安全进行更健全的前端评估将符合大家的利益。

参考资料：

1. FDA 关于药品 Byetta的警告 - http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/exenatide/default.htm
2. “Exenatide and Rare Adverse Events（艾塞那肽及其少见的副反应）”, correspondence in New England Journal of Medicine 2008;358:18:1969-1972

胰岛素笔及其安全性

2008年8月4日，16时19分36秒

撰写人：Richard Hellman（MD，FACP，FACE）

处方安全药师协会（The Institute for Safe Medication Practices, ISMP）最近发表了一篇文章，它强调指出了当医院将胰岛素的皮下注射从多剂量小药瓶中抽取胰岛素换成胰岛素笔时可能产生的安全问题。ISMP用药安全性警报的细节包括在FDA的病人安全新闻第78号警报中，如下所附。该研究本身就值得注意，而它对我们大家的含义却更为深远。

ISMP正确地指出，虽然胰岛素笔有许多潜在的优点，包括提供的胰岛素剂量更精确更准确，但也有一些潜在的危害。

初用者会被针刺伤，因为笔使得很难看到注射部位，而且有些针没有针套。有些护士也故意将针套取下，因为他们觉得有针套很麻烦。

还有，粗心的护士可能会忘记对于多数病人重复使用同一支笔是不安全的。来自第一位病人的生物材料可能留在胰岛素笔中，然后就给注射到了下一位病人身上。有时一些护士将笔拿倒了，读错了胰岛素的剂量，所以注射剂量也错了。

总之，如果医院将使用胰岛素药瓶改到使用胰岛素笔，但没有对他们的护士进行严格的培训，那么这是不安全的，因为在现实生活中要发生许多意想不到的错误。仅仅指出这些东西怎样工作和怎样使用还不够，同样重要的是要认识到，即使是有经验的保健业者，也可能使用不当而可能造成伤害。

但是本社论并不是要保证所有医院的护士们都要正确地使用这种装置，而是谈及更深远的问题。当你要你的病人使用胰岛素笔时，他们受到了足够的教育吗？他们确实学到了他们应该知道的东西吗？更重要的是，当他们使用胰岛素笔时，他们现在怎么样了？

如果你不知道怎样回答，那么最好是看看他们现在怎么样。你可能感到惊喜，但也可能被看到的情况吓坏了。

这不过是说明病人安全性问题有多么重要的一个例子。我们总是过于相信人们——保健提供商和病人们——所做的一切都是理所当然的。对于我们大多数人来说，尤其是当我们分心的时候，不是学习得完满无缺的，也不是永远记得住。然而为了我们能够尽可能地帮助我们的病人，我们必须避免功亏一篑，以保证我们的病人正在得到他们所需要的教育。

额外的信息

FDA病人安全新闻—医院中使用胰岛素笔的潜在问题。

退伍军人管理局糖尿病试验（VADT）及其病人安全性教训

2008年7月14日14时47分06秒

撰写人：Richard Hellman（MD，FACP，FACE）

上个月，在美国糖尿病协会第68届科学大会上发表了三个重要的试验。其中的两个，ACCORD（和谐）和ADVANCE（进展）于2008年6月12日发表于新英格兰医学杂志。但在发表时，退伍军人管理局糖尿病试验（VADT）的作者刚刚关闭了他们的数据库，并且没有完成全部的数据分析。但即使是根据这些初步的数据也能得出一些重要的结论。

VADT的第一个结论是一个重要的否定结果。在改进了对心血管危险因素如血压、血脂的控制以及生活方式培训的情况下，研究者们未能证明强化的血糖控制可减少重大心血管病的发病率。

但是有一些微妙的发现。譬如，糖尿病持续时期较短的病人，心血管病发病率明显降低。在糖尿病持续15年后，与强化治疗相联系的风险，用危险比（hazard ratio）测量就是大于1，而且它随着糖尿病持续时期的增加而上升。

另一个意外的发现是关于低血糖的。总地说来，对于在过去3个月中出现重大低血糖事件的病人，他们患有重大心血管病的危险比是2.062，但对于接受标准治疗的病人，其危险比为5.855，而接受强化治疗的病人的危险比仅为1.277。

相比之下，如果已经证明冠状动脉钙化（CAC）与某一重大冠心病强烈相关，而且这一相关性甚至强于与以前的心血管病史的相关，这就不令人惊奇了。对于那些CAC评分大于400的人，患心血管病的相对风险是整个研究群体的7.5倍。在全部接受研究的病人中，仅有6%的人的CAC评分大于400，有些并发症与CAC评分大于400的可能性过高有关。譬如80%的患有增殖性糖尿病性视网膜病的病人，他们的CAC评分都大于400。

作者评估了与使用罗格列酮（rosiglitazone）相关的心血管病相对风险。这个任务不容易，因为虽然大多数病人都使用这种药，但在用药时间、持续时间和剂量上存在许多差别。结果生物统计学家选择了案例对照分析研究方法。他们报道说，他们的分析未显示出使用罗格列酮可提高心血管病风险，但承认这一分析可能不那么令人信服，因为VADT最初并不是设计来研究罗格列酮的。结果，最适合于分析的案例对照研究法所产生的置信水平不如随机对照试验所产生的高。

但是，当我们努力改善糖尿病治疗中的安全性时，VADT的结果真地为我们提供了指南吗？我以为，这个回答是个合格的“是”。VADT的首次分析的意义是更加澄清了这样一点：治疗中使用的策略必须适合各个病人的需要。

举个例子：有一个65岁的糖尿病人，其患糖尿病以及增殖性糖尿病性视网膜病已经25年，不久前还有过严重的低血糖病史。在开始进行强化治疗前，对这位病人的真实风险以及心脏病风险的情况进行彻底的评估是正确的。病人真的患有很严重的冠心病吗？病人确实能看清他们都在取得什么吗？他们能感觉到低血糖吗？或者他们对低血糖都没有反应？病人有轻度的并发痴呆或抑郁吗？来自家庭或朋友的支持如何？不管提供给这位病人的治疗策略如何，这个支持都足够了吗？

有关低血糖的数据的意义是惊人的。内科医生经常认为，如果在发生低血糖后进行强化治疗，那么标准治疗可能是个较安全的选择。然而VADT的数据显示，在发生重大低血糖事件后发生重大心血管病的风险，在标准治疗组中要高得多，原因不详。譬如说，是否存在这样一个接受标准治疗的病人的子集，对于他们而言标准治疗要更危险？很可能有些以前出现过严重低血糖的病人会受益于较强化的治疗或某种不同的监护方法。这些最初的发现急需进行更多的分析。

VADT以及ACCORD 和ADVANCE试验将被视为里程碑性的研究，但从病人安全问题的观点出发，这些研究可能清楚地标出了主要研究工作的入口，其结果是使我们可以更好地运用我们的基本研究发现。

显然，血糖控制的策略需要个性化。临床研究者面临的挑战将是清楚地勾画出成功地实施核心治疗战略的障碍和风险，这样当我们设计长期的结果性研究时，我们也能够分析对于成功实施治疗计划至关重要的因素的相对重要性。对于病人来说，同时注意到实施某一核心治疗战略的障碍和风险，譬如强化血糖控制，将决定着成败与否。我们的病人必须能够理解及持之以恒地运用教给他们的东西，这样他们才能得到他们所需要的积极的临床结果。为了帮助他们取得成功，我们需要向他们提供他们在教育、培训和指导中所需要的东西。

走向改善药品监测的第一步——哨兵行动

2008年5月24日15时47分15秒

撰写人： Richard Hellman（MD，FACP，FACE）

美国食品与药品管理局（FDA）与美国卫生和福利部（Department of Health & Human Service, HHS）和联邦政府的医疗健康保险与医疗扶助服务中心（Center for Medicare and Medicaid Services, CMS）共同发起了一个行动——哨兵行动，以研制出一套依赖于电子数据库的售后药品及服务监测系统。为了强调这个行动的重要性，HHS、CMS和FDA的领导层于2008年5月22日星期四的联合紧急会议上宣布了他们的计划。接着宣布了一条CMS的规则，授权CMS（以及FDA）查询医疗处方药品管理数据库的D部分，以检查质量和安全问题。

哨兵行动的开始是个重要的步骤，但仅仅它自己还不能解决严重的获准后药品监测不力的问题。该行动的成功需要数年的时间以及动用大量的资源。但哨兵行动所做的事情是非常重要的，所以我们需要了解它。

现状是，在FDA层面上的获准后药品监测依赖于来自多处的不良事件报告，譬如来自器械制造商、制药公司、医生、保育院以及医院等。但始终存在送到FDA的数据不完全的问题。经常是送来的报告既不包含正确的诊断，也没有报道并发病的情况，也没有其它重要的及高度相关的临床数据。但这总比规范强，后者根本就不是报告。所以毫不奇怪，FDA的作为因数据太少太迟而大受影响，当某个问题被揭露时，它经常被弄个措手不及。根本就没有足够的数据帮助得出正确的结论，因此当某种器械或药品出了问题时，这种情况大大地延误了我们发现该问题的关键征兆的时间。

为了获准后药品的监测，应该有一个先导性的计划将多家公共的及私人的电子数据库都互相联接起来。我们应该能尽快地发现某种药品或器械的危害最大的副作用或害处，而不是拖到几年后才发现。但是，如果查询的主要数据库仅仅是管理数据库，那么哨兵行动将显得力不从心，因为管理数据库只含有结账用的诊断，而不是丰富的医疗记录，后者对并发病的描述和更详尽的诊断对于做出正确的结论是至关重要的。除非监测人员能进入临床电子数据库，否则后者不能为前后所用，可是那些数据库并不是要查询的主要数据库。没有精确的临床数据，就更可能得出模棱两可或错误的结论。

另一方面，最严重的副作用可能会被管理数据库所捕获，譬如一次意外的住院，在做出一个重要的新诊断后某种药物突然被停用等等。单这一点就是重要的，而且是对现状的重大改进。

在将来，我们很可能会对我们所使用的每种药品或器械的利与害都有更深的认识。这将帮助我们更安全地使用它们。我们的目的是向正确的病人提供正确的药品，而不是徒劳地寻找对每个人都有效的唯一一种药。可能会出现更复杂的，依赖于数据库的治疗策略，但只有当这个有价值的工作能继续下去及发展壮大才会出现这种局面，否则我们的努力将被不充分的资金所绞杀，或因过分依赖于管理数据库中的很方便但却不很精确的临床资料所窒息。

我们十分认同我们的病人应该享有最精确的获准后药品安全系统，如果哨兵行动被发展到能包括进高质量的临床数据库，那么高质量的及时的药品安全监测将是我们力所能及的。

药口袋

一个70岁的妇女因为在家里跌倒而不能动就呼叫了急救人员。急救人员来到她家，把她送到医院，并把她家里所有的药瓶都装到一个口袋里也拿到医院。我们把这个口袋叫做药口袋。这位病人有点迟钝和糊涂。急诊室的护士开始认认真真地开药单，把每一种药、剂量和应用次数都记下来。因为全神贯注，她将那位病人的狗的用药瓶上的数据抄了下来用到了药物generic Synthroid（一种甲状腺药）上，剂量本应为每天200Mcg，分两次服用。这个药瓶上还有另一个药名，瓶的颜色和瓶盖的颜色也不同，而且清楚地写着购自某个兽医诊所。接着我们就等着出事吧。那护士没有正确地给药标上分两次服，写在单子上的是每天一次服完（按狗药瓶上的数据抄的）。药房的人看了那单子，看出剂量很高，但在正常范围内，所以就收了那药单。我们医院给了那位病人两个星期的这种药用于她的康复。最后在一家高级保健所里，主治医生想弄清楚为什么那位妇女的心脏跳得那么快。于是我们发现了那个药口袋，找到了问题所在。如果那位护士当时输入了正确的用药次数，或者如果药房、护士站和急诊医生当时询问此事，就不会发生这种事了。不用说，我们减少了Synthroid的剂量，她回家后没有发生严重的临床问题。

给每个人的忠告是，一定要保证药单正确无误，永远不要接受任何表面上的东西。这叫做确证偏倚（confirmation bias），当大家读到什么就相信什么时，我们需要健康的好问的精神。